구조 기반 약물 재배치에 의한 이노시톨 폴리 포스페이트 멀티 키나제의 억제제로서 항우울제 Vilazodone의 식별

이노시톨 폴리 포스페이트 멀티 키나제 (IPMK)는 IP3 및 IP4와 같은 다중 IP 대사 산물의 인산화를 통해 이노시톨 포스페이트 (IP)의 생합성을 위해 요구된다. 성장 및 신진 대사와 같은 세포 신호 전달 사건을 조절하기위한 IPMK의 촉매 작용의 생물학적 중요성이 광범위하게 연구되었다. 그러나 IPMK를 억제하는 약리학 적 시약은 아직 밝혀지지 않았다. 우리는 IPMK 억제제로서 항우울제 인 빌라 조돈을 확인한 공개적으로 이용 가능한 미국 식품의 약국 승인 의약품 및 화학 물질의 구조 기반 가상 스크리닝을 사용했습니다. 도킹 시뮬레이션 및 약전 분석은 vilazodone이 ATP보다 IPMK의 ATP 결합 촉매 영역에 대해 더 높은 친화력을 가지고 있으며 vilazodone이 시험관 내에서 IPMK의 IP 키나제 활동을 억제 함을 검증했습니다. Vilazodone과 NIH3T3-L1 섬유 아세포의 배양은 IP4 수준에 영향을 미치지 않으면 서 IP5 및 기타 고도로 인산화 된 IP의 세포 수준을 감소시켰다. 우리는 vilazodone 치료 HCT116 암 세포에서 감소 된 Akt 인 산화를 발견. 이들 데이터는 IP 대사 및 Akt 활성화에서 IPMK- 의존성 촉매 단계에 대한 빌라 조돈의 선택적 세포 작용을 분명히 나타낸다. 총체적으로, 본 발명자들의 데이터는 세포질 IPMK를 억제하는 방법으로서 빌라 졸론을 입증하고, IPMK에 의해 지배되는 생물학적 및 병리학 적 과정을 연구하고 표적화하기위한 귀중한 약리학 적 제제를 제공한다.

오랜 노력에도 불구하고, IP ​​키나제를 억제하기위한 약리학 적 개입의 발견은 천천히 진행된다. IPMK의 소분자 억제제를 찾기 위해 컴퓨터를 이용한 가상 스크리닝을 수행했습니다. 본 발명자들은 시험 관내 및 세포 배양 둘 다에서 IPMK의 억제제로서 FDA 승인 약물 인 빌라 졸론을 확인 하였다. Vilazodone으로 처리 된 NIH3T3-L1 섬유 아세포는 IP5 및 IP6 및 IP7과 같은 다운 스트림 IP 대사 물을 상당히 감소시켰다. 세포질 IP4의 수준은 빌라 조돈에 의해 영향을받지 않았다. IPMK 및 기타 IP3 키나제가 IP4 생산에 관여한다는 것을 고려할 때, 빌라 조돈 처리에 의한 IP4의 변화는 다른 IP3K가 아닌 IPMK에 대한 선택적 작용을 시사하지 않는다. 중요하게도, IP 대사에 대한 빌라 조돈의 세포 효과 (예를 들어, IP5, IP6, IP7의 특정 고갈은 IP4는 아님)는 IPMK- 고갈 된 마우스 섬유 아세포 및 IPMK- 삭제 된 줄기 세포로부터보고 된 표현형과 동일하며, 선택적 억제 효과를 추가로지지한다 IPMK에 vilazodone의.

Vilazodone은 원래 주요 우울 장애 치료를위한 요법으로 사용하기 위해 FDA에 의해 원래 승인되었습니다. 기계적으로, 빌라 졸돈은 세로토닌 수송 체를 억제하여 세로토닌의 생체 이용률을 증가시키고 뇌의 시냅스에서 작용 기간을 연장시키는 것으로 알려져있다. 우리의 연구 결과에 따르면, IPMK 및 IP 항상성을 억제하는 Vilazodone의 예상치 못한 활동은 Vilazodone의 약리 작용을 해석하는 데 중요 할 수 있습니다.

우리의 데이터는 제약 약물 vilazodone이 IPMK 및 관련 IP 대사의 기능을 연구하는 데 유용한 화합물로 작용할 수 있음을 시사합니다. 추가 연구는 시험 관내 및 세포에서 IPMK의 PI3 키나제 활성에 대한 빌라 조돈의 약리 작용을 특성화 할 필요가있을 것이다. IPMK의 선택적이고 강력한 억제를 위해 개선 된 약동학 적 특성을 갖는 빌라 조돈 유사체를 개발하는 것이 또한 유리할 것이다. 미래의 연구는 우리의 제안 된 IPMK 결합 된 빌라 조돈 모델 구조의 결합 특성을 차세대 IPMK 또는 다른 IP 키나제 억제제를 설계하기위한 기초로 사용할 수 있습니다.

결론적으로, IPMK 억제제로서 빌라 졸돈의 발견은 IPMK 대사의 중요성을 연구하기위한 이용 가능한 전략을 크게 증대시키고 유전 적 접근법을 보완한다. Vilazodone은 포유류 세포에서 IP5 및 기타 다운 스트림 IP 수준을 빠르게 고갈시켜 IP 경로를 정량적으로 동적으로 조작 할 수있게합니다. 이것은 궁극적으로 그것이 제어하는 ​​분자 메커니즘을 식별하는 데 기여할 것입니다.

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