메티 오닐 -tRNA 합성 효소는 초파리의 수명을 조절한다

메티 오닐 -tRNA 합성 효소 (MRS)는 번역에 필수적이다. MRS 돌연변이 체는 전체 번역을 감소 시키며, 이는 일반적으로 다양한 유전자 모델에서 수명을 증가시킨다. 그러나, 우리는 감소 된 단백질 합성에도 불구하고 MRS가 초파리 감소 된 수명을 억제한다는 것을 발견 하였다. MRS 억제 된 초파리를 이용한 Microarray 분석은 염증성 및 면역 반응 유전자의 현저한 변화를 나타냈다. 특히, 항 미생물 펩티드 (AMP) 유전자의 발현이 감소되었다. 우리가 노화 동안 AMP 유전자의 발현 수준을 측정 할 때, 이들은 대조 파리에서 증가하고 있지만 연령에 따라 MRS 억제 파리에서 감소되었다. 흥미롭게도, 무균 상태에서, MRS 억제 파리의 최대 수명은 종래의 상태와 비교하여 증가되었다. 이러한 발견은 초파리에서 하향 조절 된 AMPs 발현으로 인해 MRS 억제 파리의 수명이 감소 함을 시사한다.

MR을 포함하는 DR은 일반적으로 인슐린 신호 및 TOR 경로에 의해 제어되는 동물의 수명을 연장시키는 것으로 알려져있다 (Kapahi et al., 2017; Min et al., 2008). 이 연구에서 S6k의 인산화 및 글로벌 번역 수준이 감소했지만 MRS 억제 파리에서 수명이 단축되었다는 예상치 못한 결과가 나타났습니다. 우리는 MRS 억제에 의해 감소 ​​된 수명은 면역 반응 관련 유전자의 downregulation에 의해 발생하는 것이 좋습니다. 이전의 연구에 따르면, 노화 된 파리는 면역 결핍 반응을 극복하기 위해 AMP 발현을 증가 시킨다고보고했다 (Zerofsky et al., 2005). 면역 노화라고 불리는 면역 반응의 연령에 따른 감소는 노화 과정의 일반적인 현상입니다 (Kuk et al., 2019; Min and Tatar, 2018). 노화는 만성 염증, 보호 장 상피 장벽의 악화, 병원체 감수성 증가 및 장 미생물 총 dysbiosis의 규제 완화를 동반합니다 (Min and Tatar, 2018). 연령에 따라 증가 된 AMP 발현에 대한 데이터와 일치하여 (그림 4), 이전 보고서는 양념의 노화 및 과다 발현 동안 양과 AMP의 발현이 증가했으며 개별 AMP의 수명이 단축되었음을 보여줍니다 (Badinloo et al., 2018). MRS 억제 파리는 어린 단계에서 면역 노화를 모방 한 것으로 보여 수명이 단축됩니다.

노화 된 MRS 억제 파리를 갖는 마이크로 어레이 데이터는 세포 외 매트릭스, DNA 복구, 세포 증식, 세포 이동, 아 pop 토 시스 및 노화에 속하는 유전자의 발현 수준이 또한 변화되었음을 나타낸다 (도 3A). 아미노산의 박탈, 특히 필수 아미노산 박탈은 비 필수 아미노산 박탈과 비교하여 세포 자멸사 (apoptosis)에 의해 세포 생존력의 심각한 상실 및 증가 된 세포 사멸을 나타낸다 (Simpson et al., 1998). 예를 들어, 필수 아미노산 중 하나 인 라이신 또는 히스티딘의 기아는자가 포식 마커 인 LC3 활성화를 통해 아 pop 토 시스 세포 사멸을 유도한다. 이 세포 사멸은 높은 수준의 산화 스트레스를 유도한다 (Eisler et al., 2004). MRS 억제 파리는 하향 조절 된 AMP 발현 이외에 다른 필수 아미노산 박탈과 유사하게 기능 할 수있다. 따라서, MRS 억제 파리는 또한 세포 사멸-매개 산화 스트레스를 유도 할 수 있으며, 이는 DNA 복구, 세포 증식, 세포 이동, 아 pop 토 시스 및 노화 과정에 영향을 미친다.

MRS와 수명에서의 면역 반응 사이의 관계를 다루기 위해, 본 발명자들은 공생 박테리아-유발 면역계 활성화의 효과를 배제하기 위해 무균 상태에서 MRS 억제 파리의 수명을 시험 하였다. 무균 상태에서 야생형 파리의 수명 연구는 논란의 여지가있다. 한 연구는 무균 및 항생제 배지에서 야생형 파리의 수명이 대조 파리의 수명보다 감소한 반면 (Brummel et al., 2004), 또 다른 연구는 야생형 파리의 수명이 무균 상태는 실험 데이터와 같이 기존 조건 (Petkau et al., 2014)과 비교하여 확장되었습니다 (그림 5B). 무균 상태에서 MRS 억제 파리의 수명을 시험 할 때, MRS 억제 파리의 최대 수명은 대조군과 비교하여 증가 하였다 (도 5A 및 5B). 무균 상태에서, MRS 억제 돌연변이 체의 증가 된 수명은 감소 된 단백질 번역으로 인한 것일 수있다.

최근 MRS는 말라리아 치료제 개발의 대상으로 부상하고있다. 말라리아는 보통 Plasmodium falciparumla 감염에 의해 발생합니다. P. falciparum의 MRS는 새로운 약물 후보입니다. 이전에 박테리아 억제제로 알려진 몇몇 말라리아 MRS 억제제 (REP3123 및 REP8839)는 실리코 스크리닝에서 발견된다 (Khan, 2016). 함께 찍은, 우리는 MRS를 통해 수명과 면역 반응 사이의 새로운 연결을 제안합니다.

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